【秦鵬觀察】一對奇葩諾貝爾醫學獎得主的故事

今天，我們要分享2024年的一對諾貝爾獎得主的故事，他們因為發現microRNA，而大大豐富了人類對生命微觀世界的認識。他們的經歷也很奇特，一個是哈佛不要的人，一個則曾經是名流浪漢。

他們打開了一扇未知之門，卻留下了關於生命的更多未解之謎，這一切的背後，真的像人類基因計劃的全球主管柯林斯說的那樣，藏著神的語言嗎?

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發現微小RNA 解開基因轉錄調控的祕密

當地時間10月7日，瑞典卡羅琳醫學院代表諾貝爾獎官方宣布，2024年諾貝爾生理醫學，頒給美國大學MIT醫學院的教授維克多·安博斯（Victor Ambros）和哈佛大學醫學院教授加里·魯弗肯（Gary Ruvkun）。獲獎理由是：發現microRNA及其在轉錄後基因調控中的作用。

官方的新聞稿，還寫道：他們的突破性發現揭示了一種全新的基因調控原理，對於包括人類在內的多細胞生物至關重要。現在已知人類基因組編碼超過1000個 microRNA。他們令人驚訝的發現揭示了基因調控的全新維度。事實證明，MicroRNA對於生物體的發育和功能至關重要。

獲獎的這二人，還有同袍情誼，1980年代末，他們都曾在另一個諾貝爾獎得主Robert Horvitz的實驗室，擔任博士後研究員——這也是科學界一個非常有意思的現象， 諾貝爾獎得主更容易出自於諾貝爾獎得主的實驗室，因為往往因此有更好的眼光和更高的起點。比如，諾貝爾獎得主就有5對夫妻檔。

他們的發現，最早是基於一種不起眼的 1 毫米長的蠕蟲的研究，秀麗隱桿線蟲。這種小蟲子雖然小，但擁有許多特殊的細胞類型，例如在更大、更複雜的動物中也發現的神經和肌肉細胞，這使它成為研究多細胞生物的組織如何發育和成熟的有用模型。他們當時研究了兩種蠕蟲突變株：lin-4 和 lin-14。

博士後研究結束後，這兩人分別到了哈佛大學，以及麻省總醫院的實驗室。1993年，兩人幾乎同時取得突破性進展，發現 lin-4變異株的microRNA 透過與其mRNA中的互補序列結合來關閉lin-14，從而阻斷lin-14蛋白的產生。一種以前未知的基因調控新原理被發現了！研究結果，前後腳發表於 1993年《細胞》雜誌上。

發現讓生物界為之矚目，然而，由於當時沒有證據表明microRNA在其他生物體內可保守存在，並且從他們發現了第一個微小RNA後，後面7年時間再無新的發現，所以，雖然安博斯是在哈佛大學擔任助理教授期間，作出了今天獲獎的工作，當年的哈佛大學並不欣賞他，他沒有獲得哈佛的終身教職，默然離開，到了普利茅斯大學。

隨後的漫長時間裡，安博斯習慣了孤獨的探索之旅，慶幸的是，有魯弗肯一直和他做著類似的研究。

事情的轉折發生在2000年，魯弗肯在秀麗線蟲中發現了第2個微小RNA, 即let-7。特別重要的是，它在動物中高度保守，在人類細胞中也存在。這項石破天驚的發現，吸引了無數天才科學家蜂擁而至。

隨後的2001年，安博斯遇到了一個戲劇性的故事。一個週一的下午，他收到了一封來自Science編輯的郵件，打破了他平靜的歡樂。信件中，編輯委託他作一篇microRNA相關研究的審稿人，而該研究的作者，在果蠅和人類中發現了新的microRNA。

安博斯以「利益衝突」（conflict of interest）為由拒絕審稿，並在第二天迅速給Cell編輯提交預稿，描述了他的實驗室類似的新發現。令人遺憾的是，預稿被無情拒絕。但同一天，他又給編輯寫信。編輯答應安博斯可以提交新的文稿，但只有三天時間。於是，在接下來的60小時內，安博斯開始不眠不休的整理數據、作圖，甚至補充做實驗，一直到把文章寫好投出去。結果是，編輯們一致認為他的文稿寫得非常糟糕，讓人不忍卒讀，但最後他的工作還是得到了認可，文章被順利接收。

這個時候，人們終於開始意識到微小RNA對基因調控具有普遍意義。

轉眼到了2006年，當年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了安德魯·法爾（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello），以表彰他們在RNA干擾領域所做出的貢獻。而同時，許多人也認為，安博斯和魯弗肯，作為microRNA研究的奠基人，也應該獲獎。可是，諾貝爾獎評選委員會很少會針對同一個領域重複頒獎，所以後來他們多次被提名，但也多次失之交臂，直到今年終於日出雲開。

有趣的是，後來，哈佛大學重新邀請安博斯回去，但他拒絕了。

魯弗肯的故事：流浪漢的頓悟

上面，我們講述了他們的研究經歷以及安博斯的奇妙經歷。而魯弗肯，也是一個奇葩，他的故事很像一個高僧悟道一樣，智慧之門在瞬間打開。

1952年，魯弗肯出生於加州的伯克利。他的父親是土木工程師，母親是家庭主婦，在他的童年時期，他的母親半工半讀完了大學，並在他高中畢業的同一年獲得了心理學學士學位。父母樂觀開明，都很支持兒子對科學特別是空間科學方面的熱情，在他很小的時候，就給他買瞭望遠鏡和顯微鏡。

高中畢業後，魯弗肯就讀加州大學柏克萊分校，原本打算主修電機工程，但很快就轉學物理。因為他覺得，那才是「真正的科學」——「那是二戰後才20年，物理學是目前科學之王，尤其是核子物理學。」他回憶道。

1973年，奇葩的事發生了，從柏克萊分校生物物理專業畢業後，年輕又迷惘的魯夫坤，沒有去工作或繼續上學，而是開著一輛藍白色的69年道奇麵包車，一路流浪，這一走就是兩年。

後來，他在俄勒岡州的一家植樹合作社找到了一份工作。但隨後，他又花了大約六個月時間在南美洲各地旅行。直到有一天，在一個玻利維亞裔美國人的友誼俱樂部，他偶然發現了一堆《美國科學雜誌》。

「有時候，我會想念科學，所以我花了一天時間閱讀那些雜誌，」他回憶。讀完之後，他一下子變了：「哇，這太棒了。我想現在就回去。」

就這樣，魯弗肯回到了加州大學舊金山分校，擔任核醫技術員，之後又前往哈佛學習分子生物學。最初，他想致力於解決如何透過基因工程將固氮作用應用到農作物以提高農業生產力，所以他找到了哈佛植物分子生物學家弗雷德．奧蘇貝爾（Fred Ausubel），花了六年時間，一起解開了許多固氮的遺傳謎團——為此，他還獲得了哈佛大學研究員協會（Society of Fellows）設立的初級獎學金。

1982年，獲得生物物理學博士學位後，魯弗肯決定改變他的研究重點。因為在彼時，動物發育生物學的研究嶄露頭角，而遺傳學似乎是解決這個問題的好方法。所以他去了麻省理工學院（MIT）的生物學家（未來的諾貝爾獎得主）H.Robert Horvitz的實驗室，做博士後研究。

正是在這個實驗室，魯弗肯開始研究控制秀麗隱桿線蟲發育時間的遺傳訊號路徑研究，並遇到了安博斯。後來，安博斯發現了第一個微小RNA lin-4，但是它的調控機制是由魯弗肯研究出來的。

未解之謎：《基因：上帝的語言》

從第一個微小RNA發現至今，已經有30個年了。 科學家們發現，它們在人類和很多動物的胚胎與個體發育、細胞命運及腫瘤發生發展過程中，扮演重要的調控作用。還發現，它們主要透過在細胞漿中透過結合目標基因發揮作用，但是，科學家們卻又發現，這很難解釋研究面臨的一些特殊現象：1）定位於細胞核內的微小RNA功能；2）微小RNA過度表現時，伴隨大量基因的上調現象。

隨著研究的不斷深入和深度定序技術的發展，越來越多的證據還表明，microRNA 不僅定位於細胞質，而且存在於其他細胞器中，不同細胞定位影響其功能，但這些核內微小RNA的調控機制，也不清楚。

也就是說，人類走到今天，自認為科學很發達了，但了解的越多，越發現未知的世界更加廣大。

不知道，這兩兄弟有沒有在過程中感慨造物主的神奇。但是，人類基因的複雜，卻震撼了另一個大科學家：法蘭西斯‧柯林斯（Francis S. Collins）。他是前美國國立衛生研究院NIH的院長，曾任美國國家人類基因組研究所所長，也是著名的「人類基因組計畫」的主管。

什麼是「人類基因組計劃」呢？我們知道，人有23對染色體， 一共包含60億個DNA編碼。「人類基因組計劃」，就是要給它們畫一個全家福，並找出上面具有遺傳功能的片段，最終想破譯人類的遺傳信息。

這項龐大的計劃，一開始由美國能源部和國家衛生研究院投資推動，1984年策劃，1990年開始實施，原計劃15年完成，但後來越做發現越複雜，於是把它變成了一個世界級合作項目，英國、德國、法國、日本等國先後加入，成為跨國跨學科的巨型探索工程。即使這樣，40年了，也只完成了92%的測序，剩下的部分由於技術原因，懸停了。人類基因之複雜可見一斑。

柯林斯說，他曾是一個無神論者，在進入醫學院研究DNA後，他的生命觀有了天翻地覆的改變。27歲那年，他成為了一位虔誠信仰神的基督徒，並且在分子生物學領域中取得了巨大的成功，成為該領域舉足輕重的人物。

他後來寫了一本書《上帝的語言》，講述自己對基因科學與神關係的思考。這本書一出版，就引起讀者熱烈迴響，長踞《紐約時報》及亞馬遜書店的暢銷書排行榜。

確實，我們只要簡單想一下，就知道生命有多麼複雜、多麼龐大、多麼神奇。在人類的一個小小細胞中，所包含的訊息量就是4的30億次方。這是一個天文數字。我們可能都讀過一個故事，印度一個古老的傳說：國王打算獎賞國際象棋的發明人、宰相達依爾。於是國王問他，要什麼賞賜。宰相說，把小麥放滿象棋盤，第一格放1粒小麥，第二格2粒，第三格4粒，以此類推，每增加一格就增加一倍，直到放滿64格。國王開始哈哈大笑，但很快發現，即使全國甚至全世界的麥子拿來都不夠。

國際象棋的最後一格的小麥數量，是2的63次方，但是人類的基因信息量是4的30億次方! 而它們操控了人體實現各種複雜的功能。

更神奇的是，人類胚胎在發育過程中，還有很強的時間性，不同時期應該發育出不同的細胞、組織、器官，都有編程，早了或者遲了，都可能死亡或者出現嚴重缺陷。 也就是說，基因的排列，再加上時間的控制，是一個更加龐大的系統。

這種複雜性，遠遠超過了人類迄今為止一切計算機編碼，或者任何一本莎士比亞書的文字排列組合。而如果有人說，MacOS系統或莎士比亞書籍，是一隻猴子隨機敲擊鍵盤產生的，人們一定不會相信。那麼，作為一個高智慧的人類，具有如此複雜且強大的基因編碼，又怎麼可能是進化論說的，物質隨機或碰巧產生的呢？按照遺傳學，別說地球只有46億年，更多的46億年也完不成從簡單的無機物質，到人類的最後誕生。

所以，我想問一下我的觀眾朋友們，你認為，人類到底從何而來的呢？

好了，我今天的分享就到這裡。請喜歡我節目的朋友，在評論區訂閱我的YouTube新頻道和乾淨世界。大家也可以在評論區寫下你的想法和希望我分析的話題，謝謝！

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《秦鵬觀察》製作組

（責任編輯：李紅）